Correcta elección

21 Jul

nota3 (1)

En esta segunda y última parte se completa la farmacología de la diabetes 2, a fin de una actualización precisa para una de las enfermedades crónicas más prevalentes y que requiere un cuidado óptimo.

Por Dr. Ricardo Juan Rey *

Inhibidores de la alfa glucosidasa

Son drogas que retardan la digestión y la absorción de carbohidratos, bloqueando las enzimas alfa glucosidasas ubicadas en el ribete en cepillo del enterocito.
La acarbosa inhibe de manera competitiva a las alfa glucosidasas. No afecta la absorción de lactosa ya que ésta se realiza a través de las beta glucosidasas. Bloquea la digestión de sucrosa y de maltosa.
Al retrasar la absorción de los carbohidratos provoca que su absorción se realice en todo el yeyuno y no sólo en la parte alta, lo que induce luego de cierto tiempo la aparición de alfa glucosidasas en el ileon. La droga no afecta la absorción de glucosa y otros monosacáridos. La acarbosa disminuye la secreción postprandial de GIP y de otras enterohormonas.
La droga provoca picos de glucemia postprandiales menores. Su uso disminuye la hemoglobina glicosilada un 2 o 3%.
Se toma tres veces al día con el primer bocado de comida, la dosis usual es de 50mg en cada toma. Luego de dos semanas, la dosis puede aumentarse a 100 a 200mg en cada toma. El método para evaluar su eficacia consiste en medir las glucemias en las horas que siguen a la ingesta.
Se puede utilizar asociado a la metformina y a las sulfonilureas.

Tiazolidinedionas (glitazonas)

Se trata de un nuevo grupo de hipoglucemiantes orales que actúan aumentando la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo. La droga madre del grupo fue el troglitazona que fue retirada del mercado por presentar alta toxicidad hepática. Luego surgieron la pioglitazona y la rosiglitazona.
Este grupo de drogas disminuye la resistencia periférica a la insulina y la producción hepática de glucosa. No producen hipoglucemia, dos tercios de los diabéticos tipo II responderían a sus efectos. Se pueden usar en combinación con sulfonilureas, metformina o insulina.
Los preadipocitos tendrían receptores PPAR alfa, gamma y delta. El PPAR alfa es el receptor sobre el cual actúan los fibratos. El PPAR alfa se presenta en hígado, corazón, músculo esquelético, y pared vascular.
Las glitazonas se unen con alta afinidad al receptor PPAR gamma. Este receptor en animales induce la aparición de peroxisomas, pero el hombre carece de peroxisomas. Las glitazonas cuando se unen al receptor PPAR gamma forman junto al acido retinoico un complejo que aumenta la función y la eficacia de los procesos de transcripción de factores que se gatillan normalmente cuando la insulina se une a su receptor.
En humanos, este receptor: 1) reduce la expresión de la leptina, 2) reduce la expresión del TNF-alfa y 3) aumenta la expresión de la lipoprotein lipasa del adipocito y facilita a través de la proteína Glut-4 el ingreso de glucosa a los adipocitos y músculo esquelético. Producen una disminución del contenido muscular y hepático de triglicéridos.
El receptor PPAR gamma se encuentra sobre todo en tejido adiposo, células beta del islote de Langerhans, endotelio vascular, y macrófagos y sistema nervioso.
Estas drogas aumentan la sensibilidad al efecto insulínico en hígado, músculo y tejido adiposo, aumentan la utilización de la glucosa y disminuyen la producción de glucosa. Mejoran la resistencia a la acción de la insulina al facilitar la captación de glucosa en el músculo, aumentar la síntesis de glucógeno y la oxidación tisular de la glucosa.
Por sus efectos en el sistema nervioso central, contribuyen a mejorar la sensibilidad hepática a la insulina e induciría un aumento de la ingesta que podría explicar el aumento de peso con el uso de estas drogas. Tendrían además un efecto protector sobre la función de la célula beta.
La droga ha demostrado proteger contra el desarrollo y la progresión de injuria renal en los diabéticos. Se pueden usar como tratamiento temprano en individuos con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo II, pero según los últimos consensos internacionales se aconseja no hacerlo, debido a los efectos adversos.
La pioglitazona se usa en dosis de 15 a 30mg por día, mientras que la rosiglitazona se usa en dosis de 4 a 8mg por día. Está en investigación el aleglitazar con efecto dual alfa y gamma. Se usa en una dosis de 150 a 300mg por día.
No deben administrarse en pacientes con insuficiencia cardíaca o con baja masa ósea.
En lo que respecta a su farmacocinética, el rosiglitazone requiere unas 12 semanas de uso continuo para alcanzar sus efectos máximos. Su metabolismo es hepático a través del citocromo P-450 2C8 y en menor proporción 2C9. Están contraindicadas en embarazo y durante la lactancia. Si un paciente deja de tomar roziglitazona para pasarlo a pioglitazona se recomienda una semana de wash out de la droga.

Derivados del peptido insulinotropico. Semejante al glucagon (glp-1)

Las incretinas son hormonas peptídicas secretadas por células enteroendócrinas del intestino. Hay dos incretinas: el GIP (péptido gástrico inhibidor, que estimula la liberación de la insulina un 20 a un 30%) y el péptido semejante al glucagon (GLP-1).
El GLP-1 es un potente estimulante de la insulina y de la secreción de somatostatina por la célula delta, y suprime la secreción de glucagon por la célula alfa. El GLP-1 es 100 veces más potente que el glucagon para inducir liberación de insulina y es tres veces más potente que el GIP.
La eficacia del GLP-1 como secretagogo de la insulina aumenta cuanto mayores son los niveles de glucosa y su efecto desaparece con glucemias menores de 60mg%.
La supresión de la secreción de glucagon se produciría por un efecto paracrino dentro del islote, mediado por el aumento de la insulina. En la diabetes tipo II se altera este mecanismo paracrino y por eso hay hiperglucagonemia, lo que exacerba aún más la hiperglucemia.
El GLP-1 actúa en receptores y estimula la formación de AMPc. El GLP-1 estimula la lipogénesis en los adipocitos y la glucogénesis en miocitos y hepatocitos (efecto insulino-mimético).
El GLP-1 estimula la secreción de insulina, la transcripción del gen de la insulina, la biosíntesis y almacenamiento de la insulina. Este aumento se produciría aumentando el AMPc.

Uso farmacologico de derivados del glp-1

El GLP-1 aumenta la secreción de la insulina estimulada por la glucosa, enlentece el vaciamiento gástrico, regula los niveles postprandiales de glucagon y disminuyen la ingesta con pérdida de peso. Al producir sensación nauseosa, contribuye a la pérdida de peso.
El GLP-1 es producido a partir del gen del proglucagon por las células L del intestino delgado y es secretado ante la llegada de los nutrientes. Estimula la proliferación y la diferenciación de las células beta evitando su agotamiento.
Los niveles de GLP-1 están disminuidos en los diabéticos tipo II y su regulación sería anormal en los diabéticos tipo I. Por ahora, las drogas fabricadas a partir del GLP-1 sólo se utilizan en diabéticos tipo II.
El GLP-1 tiene una vida media muy corta de sólo 1 a 2 minutos y es degradado por una enzima llamada dipeptidil peptidasa 4.
Hay dos grupos de drogas derivadas del GLP-1:
1) Análogos del glp-1 que evitan la degradación de la dpp 4: las drogas incluidas en este grupo son:
• Exenatide.
• Liraglutide.
• Albiglutide.
• Taspoglutide.
• Lixisenatide.
Todas estas drogas se consideran terapia de segunda línea en diabéticos tipo II. Reducen la hemoglobina glicosilada 1 punto con su uso continuo. Se usan asociadas a metformina o sulfonilureas. Sólo hay riesgo de hipoglucemia cuando se asocian a sulfonilureas.
– Exenatide: es un compuestos sintético análogo a la exendina-4, que es un compuesto natural que se encuentra en la saliva del animal llamado monstruo de Gila, y tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un 53% de identidad con el GLP-1, por lo que es resistente a la degradación por la dipeptidil peptidasa 4.
Su vida media es de 2,4hs. Se usa a una dosis de 5 a 10µg, dos veces por día, a la mañana y a la tardecita. Ha salido al mercado una forma de liberación prolongada que se administra una vez por semana.
Su uso produce un sostenido descenso de la hemoglobina glicosilada y una pérdida de peso de 5kg. Hay una mejoría en el control de los niveles de glucemia postprandial. Un 20% de los pacientes no toleran la medicación por náuseas.
– Liraglutide: análogo del GLP-1 que se administra una vez por día en forma inyectable. Es una molécula de GLP-1 modificada para que no una a la albúmina, permitiendo así una degradación más lenta. Se expende en lapiceras prellenadas: la dosis inicial es de 0,6mg una vez por día durante una semana, luego se aumenta a 1,2mg por día por otra semana. De ser necesario, la dosis se puede aumentar a 1,8mg por día.
2) inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4: este grupo incluye a las siguientes drogas:
• Sitagliptinat.
• Saxagliptina.
• Vildagliptina.
• Linagliptina.
• Alogliptina.
Se usan como drogas de segunda línea en pacientes con diabetes tipo II, combinadas con metformina usualmente.
– Sitagliptina: se usa oral 100mg por día (si hay compromiso renal la dosis se reduce a la mitad). La droga disminuye la hemoglobina glicosilada 0,6%. Mejora las glucemias postprandiales. Se expende en tabletas asociada a la metformina en dosis 50mg/500mg de metformina, 50 mg/1000mg de metformina, para tomar dos veces al día con las comidas. También hay tabletas combinadas con metformina de liberación prolongada que se toman una vez por día a la noche.
– Saxagliptina: se usa a una dosis de 2,5 a 5mg una vez por día. Requiere disminución de dosis en la falla renal. Se expende en tabletas asociadas a metformina 5mg/500mg de metformina, 5mg/1000mg de metformina, y 2,5mg/1000mg de metformina, y hay forma de liberación prolongadas que se usan una vez por día.
– Vildagliptina: se usa a una dosis de 50 a 100mg por día.
– Linagliptina: se usa a una dosis de 5mg por día, una vez por día. Se elimina por el sistema enterohepatico, por lo cual no requiere ajuste de dosis ante falla renal o hepática. Los inductores del citocromo C4P 3 A4 disminuyen su eficacia. Hay tabletas combinadas con metformina 2,5/500mg de metformina, 2,5mg/800mg de metformina, 2,5mg/1000mg de metformina, que se toman dos veces por día con las comidas.
– Azogliptina: se usa a una dosis de 25mg una vez por día. Se reduce a la mitad en caso de falla renal.

Pramlintide

Es un análogo de la amilina humana. La amilina es una hormona del islote pancreático que se localiza en la célula β y sería liberada cuando se libera insulina. Complementa los efectos de la insulina al regular los niveles postprandiales de glucosa, suprime la secreción de glucagon estimulada por nutrientes y endentece el vaciamiento gástrico. Además, podría regular los niveles de ingesta actuando a nivel del hipotálamo. La administración de pramlintide subcutáneo en pacientes diabéticos tratados con insulina en el momento de la ingesta mejora el control glucémico.
La droga se expende en ampollas de 0,6mg/ml y de 1mg/ml. Se administra por vía subcutánea en el muslo o en el abdomen y requiere que se rote el sitio de la administración. Tiene una biodisponibilidad del 30 al 40%. En un 40% circula libre en el plasma. Se metaboliza en el riñón dando metabolitos activos. Su acción y la de sus metabolitos dura unos 48 minutos, y no requiere corrección de su dosis en caso de falla renal. Nunca debe mezclarse con insulina en la misma jeringa. La droga debe mantenerse en la heladera.
Se usa como adyuvante al tratamiento en diabéticos tipo I y tipo II que usan insulinas de acción corta antes de las comidas.
En la diabetes tipo 1 se comienza con 15µg antes de las comidas, lo que permite disminuir las dosis de la insulina rápida preprandial en un 50%. Luego la dosis se va aumentando lentamente a 30 y a 60µg.
En la diabetes tipo 2 se usa de la misma manera, pero la dosis inicial es de 60µg, y si se tolera se puede intentar administrar 120µg.

Casos cínicos

Problema Nº1: Se trata de un paciente diabético tipo II medicado con 4mg por día de roziglitazona, desde hace dos meses. El paciente era portador previamente de una insuficiencia cardíaca izquierda. Consulta en la farmacia por disnea y edemas en miembros inferiores. ¿Qué es lo que Ud. cree que ocurrió?

Problema Nº2: Se trata de un paciente con diabetes tipo II medicado hace 4 años con pioglitrazona 30mg por día, refiere hematuria. ¿Qué deberá Ud. descartar?

* Profesor titular asociado de Medicina Interna
Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló.
reyricardo57@gmail.com

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